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    産NDM-1泛耐藥腸杆科細菌感染診療指南(試行版)

    頒布時間:2011年4月28日

           産NDM-1(New Delhi Metallo-β-lactamase 1,Ⅰ型新德裏金屬β-內酰胺酶)泛耐藥腸杆科細菌(以下簡稱DNM-1細菌)是新近報道的泛耐藥細菌,由于其廣泛耐藥性導致感染治療十分困難。爲指導臨床正確認識與診療這類細菌感染,特制定本指南。
    一、病原與流行情況
        細菌能産生水解β-內酰胺類抗菌藥物的β-內酰胺酶,是細菌對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機制。臨床分離細菌大多能産生β-內酰胺酶,已經確定的β-內酰胺酶有數百種;各種酶分子結構和對β-內酰胺類水解能力存在較大差異,一般根據分子結構分爲A、B、C、D四大類,其中B類酶在其活性部位結合有鋅離子,因此又稱爲金屬β-內酰胺酶。其水解底物包括青黴素類、頭孢菌素類和碳青黴烯類等,表現爲産酶細菌對這些藥物廣泛耐藥。金屬β-內酰胺酶首先在銅綠假單胞菌、不動杆菌中發現。近年來,在腸杆科細菌,如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有發現。迄今爲止已經確定的金屬β-內酰胺酶除NDM-1外,還包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。
        最早報道的産NDM-1細菌爲肺炎克雷伯菌,于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發現,對所有β-內酰胺類抗菌藥物耐藥,對環丙沙星也不敏感,僅對粘菌素敏感,深入研究發現這株細菌攜帶一種新型金屬β-內酰胺酶,並根據患者可能感染地點命名這種酶爲NDM-1,其後還在這名患者糞便中分離到産NDM-1的大腸埃希菌。
        根據上述研究結果,英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開展了較大範圍的流行病學調查,産NDM-1腸杆科細菌占所檢測細菌的1.2%-13%,主要菌種爲大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌,其他細菌還有陰溝腸杆菌、變形杆菌、弗勞地枸橼酸菌、産酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等;這些細菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導管相關感染等。在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國香港地區等都已經有病例報道。
        産NDM-1細菌的傳播方式尚無研究報道,但根據患者感染狀況以及細菌本身特點,可能主要通過密切接觸,如汙染的手和物品等方式感染。
    二、臨床特點
        其他多重耐藥菌感染相似,以下患者屬于産NDM-1細菌感染的易感人群:疾病危重、入住重症監護室、長期使用抗菌藥物、插管、機械通氣等。
        産NDM-1細菌感染患者臨床表現與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎、血流感染、導管相關感染等。感染患者抗菌治療無效,特別是碳青黴烯類治療無效,需要考慮産NDM-1細菌感染的可能,及時采集臨床樣本進行細菌檢測。
    三、實驗室診斷
        産NDM-1細菌的實驗室診斷包括篩查、表型確認和基因確證三個步驟。
        (一)表型篩查。
        在細菌藥物敏感性測定中,以美洛培南或亞胺培南紙片法(K-B法)或最低抑菌濃度(MIC)測定法對腸杆菌科細菌産酶情況進行初步篩查,如果達到以下標准,需要進行性表型確認。厄他培南特異性較低,不推薦用于篩查試驗。
        1. K-B法:美洛培南(10μg紙片)或亞胺培南(10μg紙片)抑菌圈直徑≤22mm。
        2. MIC測定法:美洛培南MIC≥2mg/L時;或亞胺培南對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸杆菌屬MIC≥2mg/L。
        (二)表型確認
        雙紙片協同實驗:采用亞胺培南(10μg)、EDTA(1500μg)兩種紙片進行K-B法,兩紙片距離10-15mm,在含EDTA紙片方向處,亞胺培南擴大,即可判定産金屬酶。
        采用亞胺培南(美洛培南)/EDTA複合紙片,進行K-B法藥敏試驗,複合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值≥5mm;亞胺培南(美洛培南)/EDTA複合E試條協同實驗測定MIC,單藥與複合制劑的MIC比值≥8時,即可判定産金屬酶。
        (三)基因確證
        采用NDM-1的基因特異引物進行PCR擴增及産物測序,確定菌株是否攜帶balNDM-1基因。
        各醫院對陽性結果須加以複核,同時將菌株送有條件的參考實驗室進一步檢測確證。
    四、治療
        目前有關産NDM-1細菌感染治療的臨床研究較少。産NDM-1細菌幾乎對所有β-內酰胺類抗菌藥物耐藥,同時由于細菌具有其他耐藥機制,對氨基糖苷類、喹諾酮類等也耐藥,對多粘菌素和替加環素具有較高體外敏感性。

        (一)治療原則。

        1. 依據臨床微生物檢測結果,合理選擇抗菌藥物。
        2. 臨床微生物室應擴大抗菌藥物敏感性測定範圍,包括範圍更廣的非β-內酰胺類抗菌藥物(如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環素、米諾環素、磷黴素、多粘菌素等),爲臨床用藥提供參考。
        3. 去處感染危險因素,盡量減少對患者的侵襲性操作,及時撥出導管,膿腫引流等。
        4. 積極治療原發病。
        5. 根據臨床特征進行中醫辨證治療。
        (二)抗菌藥物。
        1. 替加環素(tigecycline):四環素類衍生物,超廣譜抗菌藥物,對産NDM-1細菌MIC90值爲2-8mg/L,敏感率56%-67%。臨床研究單用或聯合用藥産碳青黴烯酶細菌感染有一定療效。
        2. ?多粘菌素(polymyxins):屬多肽類抗菌藥物,包括多粘菌B和粘菌素兩種。粘菌素對産NDM-1細菌MIC90值2-32mg/L,敏感率89%-100%。小樣本研究提示單用治療效果差,需要和其他藥物聯合用藥。口服不吸收,需要靜脈注射給藥,腎毒性明顯。
        3. 碳青黴烯類:産NDM-1細菌對碳青黴烯類耐藥,但體外MIC值差異較大,個別研究發現,對MIC值低(<4mg/L)的感染有一定療效,需要和其他藥物聯合使用。
        4. ?氨基糖苷類:不同藥物間呈部分交叉耐藥,我國臨床分離的産金屬β-內酰胺酶腸杆科細菌對阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對輕、中度感染可以單用,重度感染需要與其他藥物聯合應用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。
        5. ?氟喹諾酮類:腸杆科細菌對氟喹諾酮類耐藥突出,需要根據藥物敏感性測定結果選擇藥物。
        6. ?磷黴素:體外研究表明對部分耐藥菌有效,但缺乏臨床研究數據。
        (三)治療方案。
        1. 輕、中度感染:敏感藥物單用即可,如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷黴素等,也可以聯合用藥,如氨基糖苷類聯合環丙沙星、環丙沙星聯合磷黴素等。無效患者可以選用替加環素、多粘菌素。
        2. 重度感染:根據藥物敏感性測定結果,選擇敏感或相對敏感抗菌藥物聯合用藥,如替加環素聯合多粘菌素、替加環素聯合磷黴素、替加環素聯合氨基糖苷類、碳青黴稀類聯合氨基糖苷類、碳青黴稀類聯合多粘菌素、喹諾酮類聯合碳青黴稀類等。應嚴密觀察患者治療反應,及時根據藥物敏感性測定結果以及臨床治療反應調整治療方案。
    五、預防和控制
        (一)加強産NDM-1細菌的監測。
        發現産NDM-1細菌後要及時加以確認,並反饋相關科室,指導治療與感染控制,同時按規定報告;各醫療機構應定期回顧耐藥監測結果,如有産NDM-1細菌被遺漏,及時采取補救措施。
        (二)加強抗菌藥物合理使用管理。
        嚴格執行抗菌藥物合理使用的管理規定,將碳青黴稀類按照特殊使用類抗菌藥物進行管理。
        (三)加強醫院感染預防與控制。
        1. 加強醫務人員感染控制教育、培訓,強化對NDM-1細菌等多重耐藥菌感染的預防、控制的認識。
        2. 在進行各種侵襲性操作中,嚴格執行無菌操作。
        3.嚴格執行《醫務人員手衛生規範》(WS/T313-2009):醫療機構必須提供充足的手衛生設施。醫務人員在接觸病人前後、進行侵入性操作前、接觸病人使用的物品或處理其分泌物、排泄物後,必須洗手或用含醇類速幹手消毒劑擦手。
        4. 加強對重點部門尤其是ICU物體表面的清潔、消毒。對醫務人員和病人頻繁接觸的物體表面,如生命監護儀、微量輸液泵、呼吸機等醫療器械的面板或旋鈕表面、計算機鍵盤和鼠標、電話機、病人床欄杆和床頭桌等,采用適宜的消毒劑,每天必須仔細擦拭、消毒,疑似或確認有産NDM-1細菌感染或帶菌者,所處病室需增加消毒次數。
        5. 隔離確診産NDM-1細菌感染或定植者,預防耐藥菌傳播。在標准預防的基礎上,采用接觸隔離的方法,將病人安置單獨房間,接觸患者時需要穿隔離衣、戴手套,相關醫療器械或物品如聽診器、血壓計等專用,不能專用的物品,需用後嚴格消毒。隔離期間需要定期檢測耐藥菌情況。
    六、其他

        本指南也適合于其他類型産碳青黴稀酶耐藥細菌感染的診療參考使用。