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              抗真菌藥物的研究進展

              發布時間:2011年5月12日

                摘要:  近20 多年來, 隨著大量廣譜抗生素的應用、骨髓和髒器的移植、皮質激素及免疫抑制劑的應用、艾滋病發病率的增加、各種導管的介入和真菌檢測技術的提高, 念珠菌血症和系統性曲黴感染逐漸增多。北京協和醫院報道在四個不同年代敗血症血培養的結果顯示, 1994~ 1995 年真菌發生率爲811%; 2000 年爲617%。20 年149 例真菌感染的分析顯示, 真菌感染呈逐年上升的趨勢。臨床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐兩性黴素B 的曲黴存在。因此需要新的抗真菌藥物。目前即將推出和已上市的新藥有: 多烯類的制黴菌素脂質體、兩性黴素B 脂質體劑型AmB isome、兩性黴素B 脂質體複合物A belect、兩性黴素B 膠樣分散體Ampho tec、伊曲康唑口服液和注射劑、伏立康唑注射劑和口服片劑以及卡泊芬淨注射劑。各種新藥均有其特點與不良反應, 但總的是新藥的開發和臨床應用, 將會對侵性真菌感染提供有力的治療措施, 真菌感染的治療前景將會有進一步的改觀。
              關鍵詞:  抗真菌藥;  多烯類;  三唑類;  棘白菌素類
              中圖分類號: R978. 5   文獻標識碼: A
              第十屆全國抗生素學術會議大會報告。
              作者簡介: 劉正印, 男, 生于1966 年, 碩士, 副主任醫師。

                 在過去的二十年裏, 隨著大量廣譜抗生素的應用、骨髓器官移植的開展、糖皮質激素及免疫抑制劑的應用, 導管介入治療, 特別是艾滋病的流行, 念珠菌血症和系統性曲黴病等系統性真菌感染逐漸增多。資料顯示, 上述人群中深部真菌感染發生率約爲11%~ 40% ,病死率爲40% [ 1~ 3 ]。北京協和醫院四個不同年代敗血症培養的結果顯示, 1994~ 1995 年真菌敗血症的發生率高達811% [ 4 ]; 2000 年真菌敗血症的發生率達617%。20 年149 例真菌感染的分析顯示, 真菌感染呈逐年上升趨勢[ 5 ]。去氧膽酸兩性黴素B (AMB) 作爲治療系統性真菌感染的廣譜抗真菌藥已成爲治療真菌感染的金標准, 但由于不良反應限制了其廣泛應用。臨床上已經發現有耐氟康唑的念珠菌和耐兩性黴素B 的曲黴存在, 因此近年來一些新的抗真菌藥物包括三唑類、棘白菌素類以及毒性較小的兩性黴素B 衍生制劑不斷出現, 應用于臨床取得顯著療效[ 6 ]。治療系統性真菌感染的藥物現共有多烯類(兩性黴素B 及其衍生物)、三唑類(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶類(如氟胞嘧啶)、棘白菌素類(如卡泊芬淨)、複方磺胺甲口惡唑等。第一個治療系統性真菌感染的抗真菌藥物制黴菌素由于毒性大而逐漸被停用;1959 年兩性黴素B 産生, 在20 世紀70 年代早期和80年代分別研究出氟胞嘧啶和酮康唑, 隨著氟胞嘧啶的臨床應用很快出現對氟胞嘧啶耐藥現象, 而酮康唑的毒性也使其臨床應用受到很大的限制。20 世紀90 年代三唑類如氟康唑、伊曲康唑由于療效確定且不良反應較少, 迅速廣泛用于臨床治療系統性真菌感染。自1990年至今的14 年中, 先後上市並應用于臨床的藥物有氟康唑、伊曲康唑、兩性黴素B 的不同劑型[ 包括兩性黴素B 脂質體(L 2AMB )、兩性黴素B 膠體分散體(ABCD)、兩性黴素B 脂質複合物(ABLC) ], 卡泊芬淨(caspofungin) 及伏立康唑等。不久還有其它更多的藥物將應用于臨床如普沙康唑(po saconazo le)、拉夫康唑( ravuconazo le)、制黴菌素脂質體( lipo som al nystat in,nystat in L F, 商品名: N yo t ran) 以及m icafungin (FK2463) 這些藥物不但毒副作用少, 而且在某種程度上比兩性黴素B 效果還好[ 6 ]。
              1 多烯類藥物
              (1) 制黴菌素脂質體
                制黴菌素屬多烯類抗真菌藥, 具有廣譜抗真菌作用, 對新型隱球菌、念珠菌屬、曲黴等均有良好作用, 經皮膚黏膜用藥不吸收, 口服幾乎全部自糞便排出對深部真菌感染無治療作用, 注射用藥腎毒性大。臨床上僅限于局部治療口咽部、胃腸道及陰道真菌感染。A ronex 公司將遊離制黴菌素包裹在多層脂質中, 研制出注射用制黴菌素脂質體( lipo som alnystat in , N ys2中國抗生素雜志2006 年2 月第31 卷第2 期·69·tat in L F, 現進入注冊階段)。其抗菌活性和抗菌譜與制黴菌素相仿, 對念珠菌屬、新型隱球菌、曲黴、根黴、鐮孢黴、毛黴、梨頭黴和球孢子菌屬等均有抗菌活性。本品體外不但對白念珠菌有效包括對部分耐兩性黴素B 的白念珠菌亦具有良好活性, 而且對非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和熱帶念珠菌均具有活性, 但不及對白念珠菌。能有效抑制全部受試曲黴株包括伊曲康唑耐藥株; 對黃曲黴的抗菌活性略優于兩性黴素含脂複合制劑, 但不及兩性黴素B 和伊曲康唑[ 7 ]。本品對臨床常見真菌分離株的最小殺菌濃度(M FC) 和最小抑菌濃度(M IC) 相差不大, 在人體內呈非線性藥動學, 藥物終末半衰期隨給藥劑量增加相應延長, 給藥劑量範圍在0125~ 0175m g?k g 時,AU C呈線性增長; 劑量增加至0175~ 110m g?k g,AU C 不再改變, 代謝達飽和狀態[ 8 ]。本品易于和網狀內皮系統結合, 在肺、肝、脾組織中達到較高濃度, 由于本品主要經腎髒排泄, 因此腎組織中也有較高的濃度。本品表現出良好的安全性, 主要的不良反應有低鉀血症(約占25% )、腎功能損害(每日劑量6m g?k g 以上時可能發生) ; 快速靜脈點滴可能出現寒戰、發熱、呼吸困難, 偶有皮疹、肝功能損害, 但不影響治療, 無需停藥。
              (2) 兩性黴素B 及其不同劑型
                爲多烯類抗真菌藥, 與真菌細胞膜麥角固醇結合,膜滲透性改變導致真菌死亡。該藥抗菌譜廣, 幾乎對所有的真菌都有較強的抗菌作用, 對某些嚴重的深部真菌病如新生隱球菌腦膜炎、侵襲性曲黴病, 特別是對免疫缺陷或嚴重粒細胞缺乏的患者的治療以及某些地方性真菌病如球孢子菌病、組織胞漿菌病、皮炎芽生菌病等仍需應用兩性黴素B, 因此迄今仍是許多危重深部真菌感染治療的首選藥物。現已有三種不同的脂質體劑型問世, 它們由兩性黴素B 用脂質或脂質體包裹或交織而成, 使之能迅速被網狀內皮系統所攝取, 減少與蛋白質的結合, 從而改善兩性黴素B 的體內過程和毒理學特性, 具有與兩性黴素B 相等的臨床療效, 且發生的與輸注相關的毒性反應和腎毒性明顯減少。
              ①兩性黴素B 脂質體劑型(AMB isom e) , 是用脂質體將兩性黴素B 包裹而成;
              ② 兩性黴素B 脂質體複合物(ABLC) , 商品名A belect, 是脂質體與兩性黴素B 交織而成;
              ③兩性黴素膠樣分散體(ABCD ) , 商品名Am 2phocil 和Ampho tec 是用膽固醇硫酸酯與等量的兩性黴素B 混合包裹而成。
              2 三唑類
              (1) 伊曲康唑
                具有較酮康唑和氟康唑更廣的抗菌譜, 是第一個對曲黴有良好作用的唑類藥, 它對念珠菌、隱球菌、曲黴、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子絲菌等引起的感染均有良好療效, 有效率可達80% 以上, 是近數十年來抗真菌感染治療的一個很大進展。伊曲康唑與蛋白高度結合(9918% ) ; 能在大多數組織和體液中達到有效治療濃度; 水性體液中藥物濃度很低; 幾乎不能滲透到腦脊液中; 在肝髒中被較廣泛地代謝; 排泄到糞便和尿液中; 片劑穩態半衰期大約爲64h, 口服液和注射劑的半衰期分別爲37~ 40h 和35h[ 7 ]; 與兩性黴素B 對照研究證實, 兩藥的有效率相等。但當曲黴病急性發作時, 還需先用兩性黴素B, 然後改用伊曲康唑維持治療, 非急性曲黴病可開始即用伊曲康唑。它爲不危及生命的組織胞漿菌病和芽生菌病等的首選藥, 對輕、中度的組織胞漿菌病可作爲長期支持療法的輔助治療。對中性粒細胞缺乏患者曲黴病的預防和治療有效, 可用于艾滋病患者隱球菌病的初治和長期維持治療。由于它不易通過血2腦脊屏障, 因此治療腦曲黴引起的感染必須使用大劑量才能取得良好的效果。伊曲康唑爲三唑類化合物, 因此不良反應明顯較酮康唑低, 患者易耐受, 不良反應爲厭食、惡心、腹痛、便秘等消化道反應和頭痛、頭暈、瘙癢等。長期治療的患者中有70% 發生血清轉酶升高, 但停藥後多能恢複。
              (2) 伏立康唑
                具有廣譜抗真菌活性, 其作用機理是通過抑制真菌細胞色素P450 介導的14a 固醇去甲基作用, 阻斷麥角固醇生物合成這一關鍵步驟發揮藥效。其抗菌活性10~ 500 倍于氟康唑, 對所有曲黴、隱球菌、念珠菌屬包括對氟康唑耐藥的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有殺菌活性。對氟康唑、伊曲康唑和兩性黴素B 不敏感的皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及莢膜組織胞漿菌亦具抗菌活性。伏立康唑還對一些少見的真菌如足分支黴屬和鏈孢黴屬亦有殺菌活性, 而這些菌對現有的抗真菌藥敏感性差。體外試驗還觀察到對臨床標本中分離出的包括頂孢黴、鏈格孢菌屬、雙極黴屬、C lad op h ia lop hora spp. 、莢膜組織胞漿菌, 其中大部分菌株在伏立康唑血濃度爲0105~ 2Lg?m l 時即可被抑制。它對口咽念珠菌病及急性和慢性侵襲性曲黴病的療效滿意。對耐氟康唑的念珠菌感染和艾滋病患者和急性曲黴感染的免疫功能低下的患者均有很好的療效。口服後伏立康唑吸收良好迅速, 約1~ 2h 血藥濃度達到高峰, 伏立康唑表現爲非線性的藥代動力學。應用伏立康唑負荷劑量(6m g?k g iv, b id 或口服400m gQ 12h 初試2 次) 在用藥後d1 就達到接近穩態血藥濃·70· 抗真菌藥物的研究進展 劉正印等度, 在健康人群中的生物利用度爲96%。伏立康唑在組織中的濃度高于血濃度, 高于所有敏感菌的M IC(1000ng?m l)。主要在肝內代謝後被清除, 從尿中排除< 2%。臨床治療適應證: 治療曲黴感染; 治療對氟康唑耐藥的嚴重侵襲性念珠菌感染, 包括克柔念珠菌感染;治療足分支黴屬和鏈孢黴屬導致的嚴重真菌感染; 亦可用于免疫功能缺陷者有嚴重致命性真菌感染。無論是靜脈滴注或口服給藥, 首次給藥時d1 均應給予首次負荷劑量, 以使其血藥濃度在給藥d1 即接近于穩態濃度。負荷劑量(第1 個24h) :Q 12h 給藥1 次, 每次6m g?kg (適用于第1 個24h) , 維持劑量(開始用藥24h 以後)b id, 每次4m g?k g; 靜脈滴注和口服給藥尚可以進行序貫治療。療程視患者用藥後的臨床和微生物學反應而定。靜脈用藥的療程不宜超過6 個月。不良反應最常見有視覺障礙、發熱、皮疹、嘔吐、惡心、腹瀉、外周浮腫及腹痛。不良反應爲輕到中度, 及時停藥可恢複, 極少數出現嚴重肝腎損害、史蒂文斯2約翰遜綜合征、中毒性表皮溶解壞死[ 9, 10 ]。
              3 棘白菌素類
                卡泊芬淨(caspofungin)  是棘白菌素類抗真菌藥的第一個産品, 屬于B21, 32D2葡聚糖合成抑制劑。與兩性黴素B 和唑類抗真菌藥物不同, 卡泊芬淨以真菌細胞壁爲靶位, 特異性抑制細胞壁B21, 32D2葡聚糖的合成, 破壞真菌細胞壁的完整性, 使真菌細胞內滲透壓不穩定, 最終導致真菌細胞溶解。由于哺乳動物不存在B21, 32D2葡聚糖, 故本品不會對哺乳動物産生類似兩性黴素B 作用機制爲基礎的毒性作用, 故患者耐受性較好。卡泊芬淨具有廣譜抗真菌活性, 對白念珠菌、非白念珠菌及曲黴屬的真菌均有很好的抗真菌活性, 對耐氟康唑、兩性黴素B 或氟胞嘧啶的念珠菌、曲黴等也具有體外抗菌活性。與唑類或多烯類無交叉耐藥, 對念珠菌分離株也無天然耐藥, 適用于對其他治療無效或不能耐受的侵襲性曲黴病。美國FDA 已經批准卡泊芬淨治療侵襲性念珠菌病, 其適應證包括中性粒細胞減少症及非中性粒細胞減少症患者的念珠菌血症和食道念珠菌及口咽念珠菌病。在一項隨機、雙盲、多中心非劣效性研究中, 研究者對卡泊芬淨和兩性黴素B 治療侵襲性念珠菌病的療效進行觀察, 結果顯示, 對于白念珠菌感染, 卡泊芬淨與兩性黴素B 的療效相似; 對非白念珠菌感染, 有效率分別爲81% 和68% , 兩者治療侵襲性念珠菌病的總體療效相當。在臨床事件、實驗室檢查結果異常、所有的藥物相關不良事件、因不良事件而中止研究、輸注相關的不良事件、低血鉀症及腎毒性等方面, 前者的發生率均顯著低于後者[ 11, 2 ]。
              4 小結
                新的抗真菌藥物的開發和臨床應用, 爲治療深部真菌感染提供有力的保證, 相信對深部真菌感染的治療將會有很大的改觀。
              參考文獻
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