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                                  • 抗菌藥物概論

                                    發布時間:2011年5月13日

                                    一、常用術語

                                    1.化學治療:對所有病原體,包括微生物、寄生蟲、甚至腫瘤細胞所致疾病的藥物治療統稱爲化學治療。

                                    2.抗微生物藥:指用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物,包括抗菌藥物、抗真菌藥和抗病毒藥。

                                    3.抗菌藥物:指對細菌有抑制或殺滅作用的藥物,包括抗生素和人工合成藥物(磺胺類和喹諾酮類等)。

                                    4.抗生素:由各種微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)産生的,能殺滅或抑制其他微生物的物質。

                                    5.抗菌譜抗菌藥物的抗菌範圍。根據抗菌譜的不同,分爲窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥。

                                    6.抑菌藥僅有抑制細菌生長繁殖而無殺滅作用的藥物,如四環素、紅黴素類、磺胺類等。

                                    7.殺菌藥能殺滅細菌作用的抗菌藥,如青黴素類、氨基苷類等。

                                    8.最低抑菌濃度(MIC)體外培養細菌18~24小時後能抑制培養基內病原菌生長的最低藥物濃度。’

                                    9.最低殺菌濃度(MBC)能夠殺滅培養基內細菌或使細菌數減少99.9%的最低藥物濃度。

                                    10.抗菌藥物的作用機制

                                    (1)抑制細菌細胞壁的合成:青黴素類、頭孢菌素類、磷黴素、環絲氨酸、萬古黴素、杆菌肽等通過抑制細菌細胞壁肽聚糖(黏肽)合成而發揮作用。

                                    (2)改變胞漿膜的通透性:多肽類如多粘菌素E陽離子極性基團與細菌胞漿膜中的磷脂結合,使膜功能受損;抗真菌藥物兩性黴素B能選擇性地與真菌胞漿膜中的麥角固醇結合,改變膜通透性。

                                    (3)抑制蛋白質合成:氨基糖苷類抑制蛋白合成起始階段;四環素抑制肽鏈延伸階段;氨基糖苷類還通過抑制終止階段起殺菌作用。

                                    (4)影響核酸和葉酸代謝:喹諾酮類抑制細菌DNA回旋酶,産生殺菌作用;利福平抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶,阻礙mRNA的合成而殺滅細菌。

                                    11.細菌的耐藥性細菌産生對抗生素不敏感的現象。分爲固有耐藥和獲得性耐藥。

                                    (1)耐藥機制:

                                    1)産生滅活酶:①水解酶,如β內酰胺酶可水解青黴素或頭孢菌素;②鈍化酶,如細菌可催化某些基團結合到氨基苷類抗生素的-OH基或-NHz基上,使抗生素失活。

                                    2)改變藥物作用靶位:使其與藥物的結合力降低而耐藥。包括:①改變了與抗生素結合部位的靶蛋白;②産生了新的靶蛋白,抗生素不能與之結合,如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)産生PBP;③靶蛋白數量增加。如腸球菌對β內酰胺類的耐藥性是既産生β內酰胺酶又增加青黴素結合蛋白的量,同時降低親和力,形成多重耐藥機制。

                                    3)改變細菌胞漿膜通透性:銅綠假單胞菌存在特異蛋白通道,該通道允許亞胺培南通過進入菌體內,而當該通道丟失時,産生特異性耐藥。

                                    4)影響主動流出系統:某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外,這種泵因需能量,故稱主動流出系統。由于這種系統的存在及它對抗菌藥物選擇性的特點,使大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、空腸彎曲杆菌對四環素、氟喹諾酮類、大環內酯類、β內酰胺類産生多重耐藥。

                                    (2)控制細菌耐藥的措施:①嚴格控制抗菌藥物的使用,合理使用抗菌藥物;②窄譜抗菌藥可控制的感染不用廣譜抗菌藥;③嚴格掌握抗菌藥物預防應用、局部使用的適應證,避免濫用;④醫院內應對耐藥菌感染的患者采取相應的消毒隔離措施,防止細菌的院內交叉感染;⑤對抗菌藥物要加強管理,使用或購買抗菌藥物必須憑醫師處方。

                                    13.抗菌藥的合理應用原則:①盡早確定病原菌;②按適應證選藥;③掌握抗菌藥物的預防應用原則;④掌握抗菌藥物的聯合應用指征;⑤防止抗菌藥物的不合理使用;⑥特殊患者用藥:肝腎功能損害的患者應避免使用經肝、腎代謝、排泄而對其有損害的藥物。早産和新生兒的肝髒對氯黴素的解毒功能較低,氯黴素列爲禁用。

                                    二、β-內酰胺類抗生素

                                    1.抗菌作用抗菌作用機制爲:作用于細菌胞漿膜上的青黴素結合蛋白(PBPs)抑制細菌細胞壁合成,同時借助細菌的自溶酶溶解而産生抗菌作用。

                                    2.細菌耐藥機制:①細菌産生(青黴素酶、頭孢菌素酶等)使易感抗生素水解而滅活;②與大量的β內酰胺酶迅速、牢固結合,使其停留于胞膜外間隙中,因而不能進入靶位(PBPs)發生抗菌作用,稱爲牽制機制;③PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、PBPs增多或産生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用;④細菌的細胞壁或外膜的通透性改變;⑤增強藥物外排;⑥缺乏自溶酶。

                                    3.青黴素類抗生素包括窄譜青黴素、耐酶青黴素、廣譜青黴素。

                                    (1)窄譜青黴素:青黴素G。

                                    1)體內過程:不耐酸,主要分布細胞外液及組織問液;主要經尿排泄,與丙磺舒有協同作用。

                                    2)抗菌作用與抗菌譜:爲殺菌藥。抗菌譜包括:①革蘭陽性球菌:溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等。②革蘭陽性杆菌:白喉棒狀杆菌、炭疽芽孢杆菌、産氣莢膜梭菌等。③革蘭陰性球菌:腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌。④少數G-杆菌:如流感杆菌、百日咳鮑特菌等。⑤螺旋體等。

                                    3)臨床應用:治療敏感菌所致感染的首選藥。如鏈球菌感染性疾病(肺炎、扁桃體炎、心內膜炎等)、腦膜炎奈瑟菌等引起的腦膜炎、螺旋體感染(梅毒、回歸熱)、革蘭陽性杆菌感染(破傷風、白喉等)等。

                                    4)不良反應:①變態反應;②赫氏反應;③其他不良反應:局部刺激。

                                    (2)耐酶青黴素:耐酶、耐酸(甲氧西林除外),但抗菌作用不及青黴素G。可用于耐藥菌株感染的治療。如甲氧西林、苯唑西林等。

                                    (3)廣譜青黴素:耐酸、可口服,對G+、G-菌都有殺菌作用,療效與青黴素G相當,但因不耐酶而對耐藥金黃色葡萄球菌感染無效。氨苄西林對G-杆菌有較強的抗菌作用,但對銅綠假單胞菌無效。阿莫西林對肺炎球菌、腸球菌、沙門菌屬、幽門螺杆菌的殺菌作用比氨苄西林強。

                                    (4)抗銅綠假單胞菌廣譜青黴素類:羧苄西林、哌拉西林等。

                                    (5)抗革蘭陰性杆菌青黴素類:美西林、替莫西林等。對G杆菌作用強,但對銅綠假單胞菌無效,對G+菌作用弱。

                                    4.頭孢菌素類

                                    (1)結構與分類:頭孢菌素類抗生素是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)接上不同側鏈而制成的半合成抗生素。本類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強、對胃酸及對β內酰胺酶穩定,過敏反應少等優點。根據其作用特點及臨床應用,可分爲四代頭孢菌素。

                                    (2)藥理作用及臨床應用:第一代頭孢菌素對G+菌抗菌作用較二、三代強,但對G菌的作用弱。可被細菌産生的β內酰胺酶所破壞。主要用于治療敏感菌所致呼吸道和尿路感染、皮膚及軟組織感染。第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨苄大劑量時可出現腎髒毒性,這與近曲小管細胞損害有關。第二代頭孢菌素對G+菌作用略遜于第一代,對G-菌有明顯作用,對厭氧菌有一定作用,但對銅綠假單胞菌無效。應用較多的有頭孢呋辛及頭孢盂多。腎毒性較一代減輕。第三代頭孢菌素對G+菌的作用不及第一、二代,對G-菌包括腸杆菌類、銅綠假單胞菌及厭氧菌有較強的作用。對β內酰胺酶有較高穩定性。可用于危及生命的敗血症、腦膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路的嚴重感染治療,能有效控制嚴重的銅綠假單胞菌感染。對腎髒基本無毒。第四代頭孢菌素對G+菌、G-菌均有高效,對β內酰胺酶高度穩定,用于治療對第三代頭孢菌素耐藥的細菌感染。幾乎無腎毒性。第三、四代頭孢菌素偶見二重感染,頭孢孟多、頭孢哌酮可引起低凝血酶原症或血小板減少而導致嚴重出血。

                                    5.其他β內酰胺類抗生素

                                    (1)碳青黴烯類:亞胺培南/西司他丁等。臨床主要用于G+和G-需氧菌和厭氧菌,以及MRSA所致的各種嚴重感染。常見不良反應爲惡心、嘔吐、腹瀉、藥疹和靜脈炎,一過性肝髒轉氨酶升高。藥量較大時可致驚厥、意識障礙等。肌內注射粉針劑因含利多卡因而不能用于嚴重休克和傳導阻滯患者。

                                    (2)頭黴素類:頭孢西丁、頭孢米諾等。抗菌譜廣,對G+和G菌均有較強殺菌作用,對厭氧菌有高效;高度耐酶,故對耐青黴素、耐頭孢菌素的菌有較強活性。用于治療由需氧和厭氧菌引起的盆腔、腹腔及婦科的混合感染。

                                    (3)氧頭孢烯類:拉氧頭孢。具有與第三代頭孢菌素相似的抗菌譜廣和抗菌作用強的特點。對伊內酰胺酶極穩定。腦脊液及痰中濃度高。用于治療尿路、呼吸道、婦科、膽道感染及腦膜炎、敗血症。

                                    (4)單環β內酰胺類:氨曲南對G-菌有強大的抗菌作用,對G+菌、厭氧菌作用弱,耐酶、低毒。

                                    三、大環內酯類、林可黴素類及多肽類抗生素

                                    1.大環內酯類大環內酯類抗生素是一類具有14、15、16元大環內酯環的抗菌藥。第一代藥爲紅黴素。第二代爲半合成大環內酯類抗生素,如阿奇黴素、羅紅黴素和克拉黴素。

                                    本類藥的共同特點爲:①抗菌譜窄,比青黴素略廣,主要作用于需氧革蘭陽性菌和陰性球菌、厭氧菌,以及軍團菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等;②細菌對本類各藥間有不完全交叉耐藥性;③在堿性環境中抗菌活性較強,治療尿路感染時常需堿化尿液;④口服後不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收;⑤血藥濃度低,組織中濃度相對較高,痰、皮下組織及膽汁中明顯超過血藥濃度;⑥不易透過血一腦屏障;⑦主要經膽汁排泄,進行肝腸循環;⑧毒性低微。口服後的主要副作用爲胃腸道反應。

                                    1. 紅黴素

                                     (1)抗菌作用:①紅黴素對革蘭陽性細菌有強大抗菌作用。②革蘭陰性菌如腦膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及軍團菌對紅黴素也都高度敏感。③紅黴素對某些螺旋體、肺炎支原體及螺杆菌也有抑制作用。④大環內酯類抗生素之間有部分交叉耐藥性。

                                    1. 抗菌機制:與細菌核蛋白體的50S亞基結合,抑制轉肽作用及(或)信使核糖核酸(mRNA)移位,而抑制蛋白質合成。
                                    2. 給藥途徑:紅黴素不耐酸,口服用腸溶衣片。
                                    3. 臨床應用:①紅黴素主要用于治療耐青黴素的金葡菌感染和青黴素過敏患者。它效力不及青黴素,且易産生耐藥性,但停藥數月後,又可恢複其敏感性。②紅黴素是白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結腸炎、彎曲杆菌所致敗血症或腸炎及軍團病的首選藥。
                                    4. 不良反應:口服大劑量可出現胃腸道反應。可引起肝損害,口服紅黴素也可出現僞膜性腸炎、靜脈滴注其乳糖酸鹽可引起血栓性靜脈炎。

                                    3.克拉黴素  抗菌活性強于紅黴素;對酸穩定,口服吸收迅速完全,不受進食影響;分布廣,組織濃度高于血濃度;不良反應發生率低。首過消除明顯,生物利用度僅爲55%。

                                    4.阿奇黴素抗菌譜較紅黴素廣,增加了對G-菌的抗菌作用。對某些細菌表現爲快速殺菌作用,區別與其他大環內酯類藥爲抑菌藥。半衰期長,每日僅需給藥一次。

                                    5.林可黴素及克林黴素兩者具有相同的抗菌譜。由于克林黴素抗菌作用更強、口服吸收好且毒性較小,故臨床較爲常用。

                                    (1)抗菌作用:兩藥對金葡菌(包括耐青黴素者)、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌及大多數厭氧菌都有良好抗菌作用。對革蘭陰性菌大都無效。兩藥的抗菌機制相同,能與核蛋白體50S亞基結合,抑制蛋白質合成。紅黴素與林可黴素存在完全交叉耐藥性,故不宜合用。

                                    (2)臨床應用:主要用于治療由厭氧菌引起的口腔、腹腔和婦科感染,治療需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、膽道感染及敗血症、心內膜炎等。對金黃色葡萄球菌引起的骨髓炎爲首選藥。

                                    (3)不良反應:胃腸道反應,過敏反應,長期用藥可引起僞膜性腸炎者。

                                    6.多肽類抗生素如萬古黴素、去甲萬古黴素、替考拉甯。對G+菌産生強大殺菌作用,尤其是MRSA和MRSE。

                                    四、人工合成抗菌藥

                                    1.喹諾酮類藥物人工合成的含喹諾酮基本結構,對細菌DNA回旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。

                                    (1)作用機制:①抑制DNA回旋酶作用,阻礙DNA合成;②在抗革蘭陽性菌時,抑制拓撲異構酶Ⅳ,幹擾細菌DNA複制。

                                    (2)抗菌作用特點:抗菌譜廣,尤其對革蘭陰性杆菌包括銅綠假單胞菌在內有強大的殺菌作用,對金葡菌及産酶金葡菌也有良好抗菌作用,某些品種對結核杆菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。

                                    (3)常用藥物

                                    1)諾氟沙星:又名氟哌酸,是第一個氟喹諾酮類藥,抗菌作用強,對革蘭陰性菌如大腸埃希菌、志賀菌、腸杆菌科、彎曲菌、沙門菌和奈瑟菌極爲有效。口服生物利用度爲35%~45%;臨床主要用于敏感菌所致的胃腸道、泌尿道感染,也可外用治療皮膚和眼部的感染。

                                    2)環丙沙星:體外抑菌實驗中對銅綠假單胞菌、流感嗜血杆菌、大腸埃希菌等革蘭陰性菌的抗菌活性高于多數氟喹諾酮類藥物。多數厭氧菌對環丙沙星不敏感。3)左氧氟沙星:口服生物利用度接近100%,8,5%的藥物以原形由尿液排泄。

                                    (4)不良反應:①軟骨組織損害;②中樞神經系統毒性;③胃腸道反應;④心髒毒性;⑤光敏反應。

                                    2.磺胺類藥物

                                    (1)特點:①廣譜抑菌藥;②對流行性腦脊髓膜炎、鼠疫等感染性疾病療效顯著;③磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲唑(SMZ)腦膜通透性好,腦脊液內藥物濃度高;④主要經肝代謝滅活,形成乙酰化物後溶解度低;⑤不良反應:a.泌尿系統損害:易引起血尿、結晶尿及腎髒損害;b.過敏反應;c.血液系統反應;d.神經系統反應;e.其他常見有惡心、嘔吐等。

                                    (2)作用機制:磺胺藥是抑菌藥,它通過幹擾細菌的葉酸代謝而抑制細菌的生長繁殖。

                                    (3)幾種磺胺藥的特點

                                    1)用于全身性感染的磺胺藥包括:磺胺異唑、磺胺嘧啶、磺胺甲唑、磺胺甲氧嘧啶等。口服易吸收,可用于治療全身感染。

                                    2)用于腸道感染的磺胺藥:包括柳氮磺吡啶:口服吸收較少,對結締組織有特殊的親和力並從腸壁結締組織中釋放出磺胺吡啶而起抗菌、抗炎和免疫抑制作用。適于治療潰瘍性結腸炎,長期服用可防止發作。

                                    3)外用磺胺藥:有磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰。前者對銅綠假單胞菌抑制作用強大,尚有收斂作用,能促進創面的愈合,適用于Ⅱ度或Ⅲ度燒傷的創面感染。後者鈉鹽水溶液(15%~30%)接近中性,局部應用幾乎無刺激性,穿透力強,用于治療沙眼,結膜炎和角膜炎等。

                                    五、抗真菌藥

                                    1.抗生素類抗真菌藥

                                    (1)灰黃黴素:爲抗淺表真菌抗生素,對深部真菌和細菌無效。

                                    (2)兩性黴素B:可用于治療深部和皮下真菌感染的多烯類藥物。

                                    1)抗菌作用:兩性黴素B幾乎對所有真菌均有抗菌活性,爲廣譜抗真菌藥。它能選擇性地與真菌細胞膜的麥角固醇相結合形成孔道,從而增加膜的通透性,導致細胞內重要物質外漏而致死。

                                    2)臨床應用:靜脈滴注用于治療深部真菌感染。治療真菌性腦膜炎時,除靜脈滴注,還需鞘內注射。口服生物利用度僅5%,因此口服僅用于腸道真菌感染。局部應用時用于表淺真菌感染。

                                    3)不良反應:最常見的是寒戰、高熱、頭痛、嘔吐、肝腎功能損害等。

                                    (3)制黴素:其體內過程和抗菌作用與兩性黴素B相似,主要局部外用治療皮膚、黏膜淺表真菌感染。

                                    2.唑類抗真菌藥

                                    抗菌作用與兩性黴素相似,能選擇性抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成,增加膜通透性,從而抑制真菌生長或使真菌死亡。本類常用藥物有克黴唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑。

                                    1. 丙烯類抗真菌藥特比萘芬可外用或口服治療淺表部真菌感染。

                                    嘧啶類抗真菌藥氟胞嘧啶主要用于隱球菌、念珠菌和著色真菌感染。療效不如兩性黴素B,且易産生耐藥性,與兩性黴素合用本品進入真菌細胞增多從而發揮協同作用。

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